So sánh về tiềm năng bioactivation của thuốc chống trầm cảm và hepatotoxin nefazodone với aripiprazole, một analog cấu trúc và thuốc bán trên thị trường

  Tin tức về thuốc

So sánh về tiềm năng bioactivation của thuốc chống trầm cảm và hepatotoxin Nefazodone với aripiprazole, một analog cấu trúc và thuốc bán trên thị trường

Trừu tượng

Trong quá trình chuyển hóa in vitro / bioactivation các cấu trúc liên quan đến các đại lý hệ thống thần kinh trung ương nefazodone (hepatotoxin) và aripiprazole (nonhepatotoxin) đã được thực hiện trong microsomes gan người trong một nỗ lực để hiểu được sự khác biệt trong hồ sơ độc tính.NADPH-sung incubations microsome của nefazodone và glutathione tạo ra hợp chất có nguồn gốc từ việc bổ sung các thiol để quinonoid trung gian.Bao gồm các hợp chất xyanua dành cyano ion iminium có nguồn gốc từ alpha-carbon oxy hóa của vòng piperazine trong nefazodone và các chất chuyển hóa ở hạ lưu. Mặc dù các motif arylpiperazine trong aripiprazole không chống nổi bioactivation, nhóm dihydroquinolinone được bioactivated qua một chất chuyển hóa trung gian để monohydroxy một loài phản ứng, mà đã bị mắc kẹt bởi glutathione. Các nghiên cứu với chất chuyển hóa dehydroaripiprazole tổng hợp cho thấy một liên hợp glutathione tương tự với trọng lượng phân tử thấp hơn 2 Đà. Dựa trên cấu trúc đề xuất của liên hợp glutathione (s), liên quan đến một chuỗi bioactivation thơm ortho-para-hydroxy hoặc trên quinolinone theo sau quá trình oxy hóa để một quinone imine đã được đề xuất. Nghiên cứu bất hoạt P4503A4 trong microsomes chỉ ra rằng, không giống như nefazodone , aripiprazole không phải là một inactivator thời gian và phụ thuộc nồng độ của các enzyme. Nhìn chung, các nghiên cứu này củng cố quan điểm cho rằng không phải tất cả các loại thuốc được bioactivated in vitro gợi ra một phản ứng độc hại trong cơ thể. Một lời giải thích cho các hồ sơ an toàn cải thiện rõ rệt của aripiprazole (so với nefazodone ) mặc dù bioactivation trách nhiệm đi kèm là các dược cải tiến đáng kể (tăng sinh khả dụng đường uống, thời gian bán thải dài hơn) do giảm P4503A4 qua trung gian chuyển hóa / bioactivation, mà kết quả trong một liều thấp hàng ngày (5-20 mg / ngày) so với nefazodone (200-400 mg / ngày). Thuộc tính này có thể làm giảm gánh nặng cơ thể tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính và không được vượt quá mức cần thiết cho độc tính.

 

LEAVE A COMMENT